Место

129110, г. Москва, ул. Переяславская Б., д. 46, стр. 2, эт. 1

Время

Пн-Пт: 8:30 - 20:30
Сб-Вс: 9:00 - 18:00

Почта
заказать звонок
Меню

Бедный ответ яичников: патогенез, диагностика, новые методики терапии.

Масталгия

Автор: Сорвачева М.В

Терминологически «бедный» или «низкий» ответ яичников - ослабленная реакция яичников на стимуляторы овуляции в программах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).

В литературе встречаются различные данные о частоте распространения «бедного» ответа яичников. Так, при стимуляции овуляции у 20—30% больных в первом лечебном цикле не удается обеспечить созревание более 3 фолликулов или даже получить их вообще.

Также не существует единой классификации бедного ответа яичников. Ряд авторов полагает, что диагностировать бедный ответ у пациентки можно после единично зарегистрированного сниженного ответа на стимуляцию  (Burger et al.,2000, A.P. Ferraretty et al.,1999). Однако существуют и другие мнения, что такой диагноз следует применять по отношению к женщинам, у которых «бедный» ответ регистрировался не менее чем в двух последовательно проведенных циклах ЭКО с применением указанной дозы гонадотропинов (К.Ю.Боярский, 2000, G.Ardiles et al.,1998).

По данным последнего кохрейновского мета-анализа  «бедный» ответ яичников – один или комбинация нескольких факторов: небольшое количество фолликулов при ультразвуковом сканировании (менее 2 или менее 5 по данным разных авторов), концентрация эстрадиола при индукции овуляции 100-660 пг/мл, количество полученных ооцитов (менее 3 или менее 6), возрастной фактор, концентрация ФСГ в раннюю фолликулярную фазу 6,5-15 мМЕ/мл (Ferraretti AP et al.,2011).

МасталгияСуществуют несколько основных причин сниженного ответа яичников на индукторы фолликулогенеза. Одна из наиболее частых – повреждение яичников, механическое или ятрогенное (резекция яичников). Тактика дальнейшего ведения пациентки зависит от причины резекции (фолликулярная киста, киста желтого тела, поликистозные яичник), а также от объема оперативного вмешательства. Серьезные повреждения овариального резерва имеют место при резекции яичников по поводу эндометриоидных кист, особенно с двухсторонней локализацией и/или при рецидиве эндометриоза яичников. В этих случаях значение имеет как  объем  оставшейся функционально полноценной ткани яичников, так и качество получаемых ооцитов, т.к. эндометриоз  оказывает многофакторное негативное воздействие на репродуктивную функцию женщины. Кроме того, овариальный резерв значительно истощается после 35 лет (К.Ю.Боярский, 1996, Burger C.W. et al.,2000), а также при эндокринных нарушениях (гиперпролактинемия, гиперандрогения) (К.А.Яворовская, 1998).

Однако «бедный» ответ яичников встречается и в группе женщин до 35 лет, с нормальным овуляторным циклом, интактными яичниками, нормальными базальными концентрациями гонадотропинов и без признаков гормональных нарушений. Частота такого варианта, по некоторым данным, достигает 20%  (К.В.Краснопольская, 2003, 2004).

Кроме того, не стоит забывать о группе пациенток с преждевременным истощением яичников, такие пациентки имеют мутации гена FMR1 и являются группой риска по развитию «бедного» ответа яичников.

Таким образом, все имеющиеся литературные данные, рассматривающие проблемы «бедного» ответа, до настоящего времени не позволяют составить объективного представления о частоте его форм с учетом причин.

Существует множество способов диагностики «бедного» ответа яичников: ультразвуковое сканирование с фолликулометрией, определение концентрации эстрадиола, ингибина В, антимюллерового гормона (R.Tan et al.,2011).  

Существует множество схем стимуляции овуляции, однако они не всегда подходят для пациенток со сниженным ответом яичников. Попытки модифицировать протоколы стимуляции яичников у таких женщин многочисленны.

1использование агонистов/антагонистов гонадотропин-рилизинг гормонов

2использование контролируемой индукции овуляции (гонадотропины, кломифенцитрат)

3андрогенная терапия для стимуляции образования рецепторов к ФСГ, увеличения числа антральных и преантральных фолликулов и для стимуляции суперовуляции (Feignberg et al.,2009)

4адъювантная терапия (стероиды, прогестагены, оральные контрацептивы)

5экспериментальные методики – инъекции фетальных мезенхимальных стволовых клеток

6добавление к традиционным протоколам гормона роста на 2 или 3 день стимуляции (Venetis CA et al.,2010)

Наиболее неизученной и интересной проблемой на сегодняшний день является терапия мезенхимальными стволовыми клетками. Этот вопрос актуален как с медицинской, так и с биологической и этической точек зрения. На сегодняшний день существуют единичные отечественные исследования в данной области и небольшое число зарубежных работ, посвященных данному вопросу.

МасталгияИзвестно, что во время периода закладки эмбриона экстрагонадальные примордиальные клетки заселяют целомический эпителий гонад, в дальнейшем уже яичниковые стволовые клетки продуцируют «вторичные» герминогенные и гранулезные клетки. Недостаток герминогенных или гранулезных  клеток способствует развитию преждевременного истощения яичников, несмотря на наличие первичных яичниковых клеток. Последние в перинатальном периоде дифференцируются в клетки, подобные фибробластам и образуют белочную оболочку яичника.

Bukovsky A. показал, что яичниковые стволовые клетки присутствуют в юношеском, зрелом возрасте и при наступлении менопаузы. In-vitro данные клетки способствуют формированию новых ооцитов. Автор полагает, что обновленные таким образом клетки яичника могут быть использованы для аутологичной трансплантации и последующего ЭКО у пациенток с преждвременным истощением яичников. Данный опыт был успешно реализован экспериментальным путем.

Jin X et al. выделили из культуры яичниковой ткани у крыс белок SCF (stem-cell factor), который отвечает за формирование примордиальных фолликулов и влияет на их раннее развитие. При использовании ПЦР авторы показали, что терапия SCF стимулировала фактор роста фибробластов (bFGF) в ооцитах. При инактивации данного белка отмечался ингибиторный эффект SCF на экспрессию рецепторов ФСГ. Таким образом, ученые выявили, что на ранних этапах фолликулогенеза SCF стимулирует ооциты и увеличивает секрецию эстрогенов, в результате чего снижается дифференцировка клеток гранулезы, ответственных за более позднее развитие фолликула.

Li W.N. et al. провел экспериментальную трансплантацию мезенхимальных стволовых клеток мышей. Было показано, что при интраперитонеальном введении данных клеток мышам с поврежденными яичниками ткань яичника восстанавливалась, возможно, вследствие сокращения апоптоза клеток гранулезы.

Стоит отметить опыты S.Komarova et al., которые также использовали введение мезенхимальных стволовых клеток, однако не при «бедном» ответе, а при опухолях яичников. К стволовым клетками прикреплялись специальные антитела, которые были специфичны для данного вида опухоли, к клетках erbB2. В результате проведенного эксперимента авторы сделали вывод, что таргетное применение мезенхимальных клеток при опухолях яичников повышает эффективность клеточной терапии.Кроме того, введение данных клеток позволяло улучшить функцию яичников у мышей, перенесших курс химиотерапии. Также было показано, что сами клетки путем паракринной регуляции вырабатывали вещества, восстанавливающие ткань яичника.

Cho SW et al. успешно показали, что введение мезенхимальных клеток мышам, перенесшим овариоэктомию, замедляет остеорезорбцию, повышает минеральную плотность костной ткани и снижает остеопороз.

Kezele P. et al. в своей статье проанализировали связь мезенхимальных и эпителиальных клеток фолликула, которая становится определяющей для формирования первичного, а затем и доминантного фолликула. Взаимодействия двух пулов клеток являются наиболее важными для образования всего фолликулярного аппарата яичника.

МасталгияСуществуют два основных фактора роста – мезенхимальный фактор роста кератиноцитов (KGF) и эпителиальный фактор роста kit лиганда (KITL), эти факторы взаимодействуют при созревании антральных фолликулов. Авторы статьи предположили, что KGF способсвует росту примордиального фолликула в первичный. Экспериментально было установлено, что оба эти фактора способствуют образованию друг друга по методу положительной обратной связи; было выявлено, что KGF экспрессировался на мезенхимальных клетках (предшественники тека-клеток) и стимулировал клетки гранулезы  для выработки KITL. Эксперимент показал, что KGF способствовал развитию первичных фолликулов из примордиальных.

Таким образом, мезенхимальные стволовые клетки являются «пластичными» фибробластоподобными клетками, способными дифференцироваться в остеогенные, адипогенные и хондрогенные клетки, а также в эпителиальные и нейроэктодермальные клетки. Кроме того, была доказана их способность мигрировать в очаг воспаления, повреждения или опухолевого процесса.

Все указанные свойства данных клеток, возможно, обеспечат им широкое применение в репродуктивной медицине, в частности при «бедном» ответе яичников, и решат множество репродуктивных задач. Однако, учитывая множество этических моментов, и недостаточное количество данных, необходимы дальнейшие рандомизированные исследования этого вопроса.

  1. Боярский К.Ю. Клиническое значение тестов определения овариального резерва в лечении бесплодия: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Ст-Петербург 2000
  2. Боярский К.Ю. Старение репродуктивной системы и эффективность вспомогательных репродуктивных технологий. Пробл репрод 1996
  3. К. В. Краснопольская  А. С. Калугина Феномен «бедного» ответа яичников на стимуляторы суперовуляции в программах ЭКО (обзор литературы). Проблемы репродукции, 1, 2004
  4. Краснопольская К.В. Экстракорпоральное оплодотворение в комплексном лечении женского бесплодия: Дис. ... д-ра мед. наук. М 2003; 304
  5. Яворовская К.А. Роль эндокринных нарушений в реализации и повышении эффективности программы ЭКО и ПЭ: Дис. …... д-ра мед. наук. М 1998
  6. Ardiles G., Neuspiller F., Remohi J. et al. Evaluation of the ovarian reserve in yoing low responders (LR) with normal basal serum FSH levels using three-demensional (3D) ultrasound. Fertil Steril 1998; 70: 3: Suppl 1: P-581: 309
  7. Bukovsky A.Ovarian stem cell niche and follicular renewal in mammals. Anat Rec (Hoboken). 2011 Aug;294(:‪1284-306‬. doi: 10.1002/ar.21422. Epub 2011 Jun 28.
  8. Burger C.W., De Boer E.J., Den Tonkelaar I. et al. Number of retrieved oocytes at first IVF treatment in relation to age at menopause. Hum Reprod 2000; 15: Abstract Book 1: 78—79.
  9. Chen Y, Shao JZ, Xiang LX, Dong XJ, Zhang GR. Mesenchymal stem cells: a promising candidate in regenerative medicine. // Int J Biochem Cell Biol. 2008;40(5):815-20. Epub 2008 Jan 16.
  10. Cho SW, Sun HJ, Yang JY, Jung JY, Transplantation of mesenchymal stem cells overexpressing RANK-Fc or CXCR4 prevents bone loss in ovariectomized mice. Mol Ther. 2009 Nov;17(11):1979-87. Epub 2009 Jul 14.
  11. Feigenberg T, Simon A, Ben-Meir A, Gielchinsky Y, Laufer N. Role of androgens in the treatment of patients with low ovarian response. Reprod Biomed Online. 2009 Dec;19(6):888-98. Review.
  12. Ferraretty A.P., Gianoroli L., Magli M.C. Does recombinant FSH increase embrio viability in poor responder patients? Hum Reprod 1999
  13. Ferraretti AP et al. ESHRE consensus on the definition of 'poor response' to ovarian stimulation for in vitro fertilization: the Bologna criteria. // Hum Reprod. 2011 Jul;26(7):1616-24. Epub 2011 Apr 19.
  14. Kezele P, Nilsson EE, Skinner MK. Keratinocyte growth factor acts as a mesenchymal factor that promotes ovarian primordial to primary follicle transition. Biol Reprod. 2005 Nov;73(5):967-73. Epub 2005 Jul 6.
  15. Komarova S, Roth J, Alvarez R, Curiel DT, Pereboeva L.Targeting of mesenchymal stem cells to ovarian tumors via an artificial receptor. J Ovarian Res. 2010 May 25;3:12.
  16. Li WN, Xie QX, Qin JW Effect of mesenchymal stem cell transplantation on immunological injury of the ovary in mice.// Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2011 May;31(5):825-9.
  17. Mettler L., Salmassi A., Branderburg A. et al. Non-responsive patients: characteristic of patients. Fertil Steril 1995; 65: 2: 361—367
  18. Pellicer A., Ballester M.J., Serrano M.D. et al. Aetiologic factors involved in the low response to gonadotropins in infertile women with normal basal serum follicle stimulating hormone. Hum Reprod 1994
  19. Shulman A., Ghetler Y., Fejgin V. et al. Relationship between the threshold of ovarian sensitivity to human menopausal gonadotropin stimulation and in vitro fertilization treatment outcome. Hum Reprod 1995; 10: 12: ‪3197—3202‬
  20. Tan R, Pu D, Liu L, Liu J, Wu J. Comparisons of inhibin B versus antimüllerian hormone in poor ovarian responders undergoing in vitro fertilization. Fertil Steril. 2011 Oct;96(4):905-911.e2. Epub 2011 Aug 16.
  21. Venetis CA, Kolibianakis EM Evidence-based management of poor ovarian response. // Ann N Y Acad Sci. 2010 Sep;1205:199-206. doi: 10.1111/j.1749-6632.2010.05665.x.
Оставить отзыв о враче
ЗАПИШИТЕСЬ на консультацию
Оставьте свои контактные данные и мы свяжемся с Вами в ближайшее время

Нажимая на кнопку «Оставить»,
Вы соглашаетесь на обработку
персональных данных

Закрыть
Оставьте необходимую информацию и мы свяжемся с Вами в ближайшее время

Нажимая на кнопку «Оставить»,
Вы соглашаетесь на обработку
персональных данных

Закрыть
Оставить отзыв

Нажимая на кнопку «Оставить»,
Вы соглашаетесь на обработку
персональных данных

Клиника "МАК ЭКО" собирает метаданные пользователя (cookie, данные об IP-адресе и местоположении) для функционирования сайта. Если Вы продолжите пользоваться нашими услугами, мы будем считать, что Вы даете СОГЛАСИЕ на обработку ваших данных

Закрыть